恒达平台醫學院/附屬第十人民醫院教授王平團隊發現了一個全新的纈氨酸特異性感應器人源去乙酰化酶HDAC6，並揭示了纈氨酸限製導致HDAC6核轉位🤶🏻🚵🏿‍♀️，進而增強TET2活性並誘導DNA損傷的具體機製。11月20日，相關研究發表於《自然》🏃‍♂️‍➡️。

機體如何感應氨基酸水平變化，並做出適應性反應是代謝應激與細胞命運的重要科學問題🧑🏿‍⚖️，探究氨基酸感應異常的分子機製，可能為預防或治療代謝性疾病和癌症提供新靶標👢。作為一種必需的支鏈氨基酸，纈氨酸在蛋白質合成🫛、神經行為、白血病進展中發揮著重要作用🏌🏼。然而🩳，細胞感應纈氨酸的機製與功能尚不清楚。

研究團隊發現，乙酰化酶HDAC6能夠通過識別羧基端和側鏈直接結合纈氨酸，且可以容忍氨基端修飾。而與纈氨酸結合的是HDAC6的SE14結構域。值得一提的是，該結構域僅在靈長動物的HDAC6中出現，鼠的HDAC6無法結合纈氨酸。

機製研究表明🪑，細胞內纈氨酸匱乏時，將誘導HDAC6轉位至細胞核，其酶活區域與DNA羥甲基化酶TET2的活性區域發生結合，促進TET2發生去乙酰化，酶活性被激活。研究團隊進一步證實🥩🉑，細胞內纈氨酸饑餓能夠通過HDAC6-TET2信號軸👃🏻，促進DNA主動去甲基化。此外🥒，纈氨酸匱乏誘導的DNA損傷也依賴於TDG切除氧化甲基胞嘧啶所產生的單鏈損傷。

值得一提的是🗼，飲食限製或者靶向氨基酸代謝和感應已成為延長壽命和癌症等多種疾病治療的輔助策略🤳🏼。為探究纈氨酸限製是否在癌症治療中發揮作用🎂，研究團隊在結直腸癌異種移植瘤模型中進行了實驗🧑🏿‍💻。結果表明，適宜的纈氨酸限製飲食可顯著抑製腫瘤生長，同時副作用較小🐖。在腫瘤樣本中🕞，纈氨酸水平的降低與HDAC6核易位👩🏽‍🦰、5hmC水平和DNA損傷程度的增加呈正相關。纈氨酸限製性飲食和PARP抑製劑talazoparib聯合治療可顯著增強抗腫瘤效果，為該療法通過誘導DNA損傷治療癌症提供了有力證據❎。

纈氨酸飲食抑製腫瘤發生與發展🏒。圖片由研究團隊提供

相關論文信息🚂：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08248-5

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