近日❔，恒达平台附屬恒达醫院消化內科楊長青教授團隊在肝損傷領域取得重大突破，首次揭示了Mas是藥物性肝損傷（DILI）潛在的藥物幹預靶點，並解析了相關功能通路及分子機製。研究結果在線發表於肝病領域國際頂尖期刊《肝臟病學雜誌》（Journal of Hepatology🤽‍♂️⚧，影響因子30.083分），並受到審稿人高度評價，認為該研究屬於領域內重大突破，可為未來DILI治療打開新視野。

當前DILI疾病負擔，日益嚴峻

肝臟是參與藥物代謝的主要器官，因此DILI是最常見的嚴重藥物不良反應，亦是導致急性肝衰竭的首要原因，更是新藥撤市的重要原因。近年來，隨著抗腫瘤藥物、抗生素及中成藥等的新藥研發速度大幅推進📓，我國DILI疾病負擔逐年增加，且明顯高於其他國家。因此，闡明DILI核心發病機製🈺，以尋找關鍵藥物幹預靶點具有重要的臨床意義。

Mas是在人和小鼠的多種組織內廣泛表達的G蛋白偶聯受體（本身具備作為理想的藥物幹預靶點的屬性），其天然配體是具有負向調控作用的血管緊張素（1-7）👮🏿。因此，在理論上，激活Mas可能具有改善脂質代謝紊亂、抗炎、抗氧化等多重有益效應。楊長青團隊關註到Mas可能是DILI的潛在藥物幹預靶點🧛🏻，於是對DILI患者肝臟局部Mas的表達進行了檢測，結果發現：DILI患者肝內Mas的表達顯著上調🔙，經過一系列的體內外實驗探索、驗證，研究人員最終得出結論🅰️🏃🏻‍♀️‍➡️：DILI進程中👩‍🦼👩🏻‍🍼，肝臟局部Mas的上調表達，是機體固有的一種保護性反饋，但其強度尚不足以完全對抗肝損傷🔔。這一發現具有重要意義，為將來通過激活Mas治療DILI埋下伏筆🤦‍♂️🤤。

構建疾病模型，驗證科學猜想

長期以來，解熱鎮痛類藥物——對乙酰氨基酚（APAP）是引起DILI相關肝衰竭的最常見致病藥物之一。在小鼠體內🤼‍♂️，由APAP所誘導的DILI（以下簡稱AILI）可高度復刻人類AILI的病理生理改變，因此APAP在DILI的機製研究中使用最為廣泛。

為了證實Mas在AILI進程中的地位💆🏽‍♀️，楊長青團隊從正反兩個方面展開研究，觀察AILI的疾病表型差異：第一，運用基因敲除技術，從實驗小鼠的全身🧑🏿‍🎨、肝臟局部、肝細胞等三個層面，遞進式縮小Mas基因敲除的範圍👩🏽‍🏭；第二⏰，利用特異性Mas激動劑，全身性激活Mas信號。結果讓人無比振奮，敲除Mas表達可顯著加重AILI，而適度激活Mas可讓AILI幾乎完全恢復🏊🏻。以上研究數據，為Mas在AILI進程中的關鍵地位奠定了基礎。

自噬是細胞降解回收自身零部件的過程，它可消耗體內毒素和有害物質🧑‍🔬🥵，用來對抗病原體、清除受損結構。自噬在進化過程中高度保守💁🏻‍♀️，其發現被授予2016年諾貝爾醫學和生理學獎，亦是近年來生物醫學領域的研究焦點。脂質自噬（以下簡稱脂噬）是一種特殊類型細胞自噬🦻🏼🧞‍♀️，可選擇性識別脂滴👮🏿‍♂️，並將之高效整合至自噬小體，再通過與溶酶體融合，接著酶解脂滴產生遊離脂肪酸，從而參與後續的脂肪酸氧化（FAO）🧜🏽‍♀️😒。最新研究顯示，脂噬及下遊FAO是機體降低脂質毒性的一條重要代謝途徑🧕🏻。

在此項研究中🖕🏽，楊長青團隊通過多組學聯合應用分析🔝、體內外實驗相結合嚴密論證的方法，證實了在AILI進程中，敲除Mas可導致脂噬和FAO嚴重受損👊，而激活Mas則可恢復脂噬和FAO💇‍♂️；此外，AKT-FOXO1是調控上述效應通路的關鍵分子機製軸。以上數據為基於Mas開發全新的DILI藥物幹預靶點，提供了重要的理論基礎。

醫工交叉合作，推動領域新發現

為了直觀、生動地展示Mas對炎症細胞的調控作用🧑🏻‍🦲，楊長青團隊通過與清華大學腦與認知科學研究院在醫工交叉領域的密切合作，利用自適應掃描光場顯微鏡 （DAOSLIMIT）👉🏽，以超高時空分辨率捕捉到Mas信號對AILI小鼠肝內炎症細胞運動所產生的影響。該技術由清華大學獨立研發，在國際上首次實現了哺乳動物活體內連續數小時的毫秒級高速持續觀測，為揭示哺乳動物活體多細胞間的相互作用提供了全新路徑🙅🏻‍♀️，相關技術數據於2021年發表於著名學術期刊《細胞》。本研究所展示的數據，亦是DAOSLIMIT在肝臟疾病研究中的首次應用。

楊長青表示，“這項研究有望在不久的將來實現臨床轉化和推廣，而消化內科目前也在與合作單位密切協作，針對DILI和其他類型的肝損傷🤶🏻，如肝硬化、重症肝炎等開展更多深入的基礎、臨床及轉化性研究，未來還會有更多成果孵化，以造福更多的肝臟疾病患者。”

作者：黃楊子

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