在今天（11月3日）舉行的2020年度國家科學技術獎勵大會上， 恒达平台生命科學與技術學院高紹榮教授牽頭完成的項目“早期胚胎發育與體細胞重編程的表觀調控機製研究”，獲國家自然科學獎二等獎，主要完成人還包括生命科學與技術學院高亞威、張勇、陳嘉瑜等。

項目以表觀遺傳調控作為突破口，利用早期胚胎發育和細胞重編程體系，發現多種表觀遺傳修飾如核心組蛋白甲基化修飾，以及DNA甲基化修飾的改變是早期胚胎發育和細胞重編程的正確發生的關鍵。通過系統性研究，團隊成功解析了多個表觀修飾調控基因表達進而影響細胞命運轉變的分子機製，為細胞命運轉變機製解析與生命本源調控的探索奠定了重要基礎。

團隊的核心成果之一就是關註生命最初的胚胎發育階段，兩種組蛋白修飾的重塑。團隊在世界上第一次建立起了小鼠植入前胚胎發育過程中的組蛋白H3K4me3和H3K27me3修飾動態圖譜，發現植入前胚胎發育特殊的表觀遺傳調控機製，研究為進一步研究植入前胚胎發育以及早期細胞分化的表觀遺傳調控機製打開了一扇大門。研究發現，精卵受精後卵母細胞原本具有的非經典H3K4me3 修飾會被迅速擦除，啟動子區域的H3K4me3 修飾會從2-細胞階段開始迅速建立，而H3K27me3 修飾的建立相對緩慢，所以二價基因的產生也相對較晚。更有趣的是，植入前胚胎的很多啟動子附近會形成很寬的H3K4me3修飾覆蓋區域，其出現調控了早期胚胎重要基因的高表達並參與後續細胞的分化調控。研究發現早期胚胎中組蛋白修飾的調控如果出現異常，就會導致胚胎發育異常，甚至導致胚胎在植入前就會發生死亡。

團隊的另外一項研究成果是，揭示了體細胞核移植胚胎的表觀遺傳缺陷。團隊為弄清克隆胚胎發育阻滯的分子機製，將單細胞測序與胚胎活檢技術相結合，首次建立了不同發育命運的克隆胚胎的轉錄組動態圖譜，從而發現與阻滯緊密相關的表觀調控因子，並證明組蛋白修飾去除異常是導致核移植胚胎發育低下的重要原因。通過糾正兩個關鍵組蛋白去甲基化酶Kdm4b和Kdm5b的表達缺陷，極大提高了克隆胚胎發育率與克隆小鼠的出生率。這一發現為我國科學家體細胞克隆猴的成功奠定了重要理論基礎。此外，團隊還聚焦轉錄因子誘導實現的體細胞重編程過程，揭示了DNA 去甲基化酶與核心轉錄因子調控體細胞誘導重編程的關鍵分子機製，發現提高體細胞重編程誘導效率，降低誘導多能幹細胞致癌風險的改進方案。

團隊的多項研究成果分別發表於《自然》（Nature）、《細胞幹細胞》（Cell Stem Cell，兩篇）、《美國科學院院報》（PNAS）等權威學術期刊。項目第一完成人高紹榮教授多次受邀為《細胞》《細胞幹細胞》等雜誌撰寫評述，並受邀多次在國際幹細胞學會年會作特邀報告。

作者：吳金嬌 程國政

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