該項研究中，研究者納入了來自5個不同臨床中心的2,032名不確定性肺結節（IPL）參與患者，在隨機分組後，訓練集、驗證集和內部測試集分別包含1030、344和344名參與者。外部測試集包含314名參與者。

通過對影像組學、cfDNA不同表觀修飾區域的片段組學進行分析，並結合建立的臨床模型，發現多組學間存在諸多共性及互補性，並最終經篩選比較，建立了基於臨床因素、深度學習影像組學模型及6bp-5mC模型的多組學模型clinic-RadmC。clinic-RadmC多組學模型在外部測試集上獲得了0.923的曲線下面積（AUC），在驗證集中獲得了顯著提高的AUC值為0.883、在內部測試集中為0.889、在外部測試集中為0.923。校準曲線及決策曲線的結果均優於單一組學及僅結合臨床特征與放射組學或5mC富集區域中的片段組學特征的模型（所有p<0.050）。

與既往研究相比，clinic-RadmC多組學模型有望提供更準確、更穩定、更具成本效益和無創的肺癌早期診斷工具。該研究具有以下優勢：（1）前瞻性招募了不同臨床中心的2,032名參與者，這是迄今為止該領域報告的最大樣本隊列。隊列包含了臨床上常見的磨玻璃結節和亞實性結節等各種常見的結節類型；（2）補充額外信息以支持cfDNA 6bp末端基序譜在5mC和5hmC富集區域對肺癌的診斷價值：團隊研究了來自5mC測序數據的4bp和6bp末端基序的性能，發現其在區分惡性結節和良性結節方面均具有良好的性能（>0.80）。與既往報道的類似檢測相比，4bp和6bp-5mC模型在肺癌檢測方面都保持了相當且穩健的性能。此外，在研究團隊之前的研究中，5hmC生物標誌物已被用作肺癌檢測的重要工具，然而在本研究中納入甲基化信息後，從5hmC測序數據中添加診斷評分並不能為預測不確定性肺結節（IPL）的惡性腫瘤風險提供額外的改進。這些發現進一步證明，來自臨床、影像組學和cfDNA 5mC測序數據的信息組合可以提供足夠的性能，作為臨床實踐中診斷肺癌的更具成本效益的方法；（3）該研究中使用了人工智能技術，例如支持向量機、深度學習等來構建模型，並進行了模型的可解釋性分析。將AI研究轉化為臨床工作流程的優化是這項最先進技術的最終目標，也是衡量AI模型臨床價值的基準指標。研究團隊對末端基序進行了功能分析，通過DeepLIFT探索基於深度學習的影像組學特征的重要性水平，並通過SHAP對clinical-RadmC模型中每個特征的重要性進行了排名，這些分析可能有助於提高預測模型在臨床實踐中的可信度和透明度。

綜上，該研究基於迄今為止最大數量樣本隊列多維度數據，聯合多學科團隊構建的clinic-RadmC多組學模型，相較於單組學或其他多組學模型，是一種更高效、更穩健、更準確的肺癌診斷工具，為改善肺癌篩查項目和減輕全球肺癌負擔提供了新途徑。

恒达平台附屬上海市肺科醫院陳昶教授、趙德平教授、佘雲浪副研究員，四川大學附屬華西醫院謝丹教授為論文共同通訊作者。恒达平台附屬上海市肺科醫院趙蒙蒙博士、四川大學附屬華西醫院薛剛博士、北京航空航天大學何秉羲博士後為論文共同第一作者。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-55594-z