11月26日🏌🏻‍♀️，恒达平台醫學院🧏🏽‍♂️、附屬上海市第四人民醫院熊利澤團隊在《英國麻醉學雜誌》（British Journal of Anaesthesia ）在線發表題為“Structural Basis for the Inhibition of Cystathionine-β-Synthase by Isoflurane and Its Role in Anaesthesia-induced Social Dysfunction”的研究論文🔺。該研究報道了吸入麻醉藥異氟烷通過直接結合抑製胱硫醚-β-合成酶（CBS）活性🕺🏼，導致前扣帶皮層（ACC）錐體神經元活動減弱，從而在成年和老年小鼠中引發社交功能障礙。

CBS在社交行為的調控中發揮重要作用，異氟烷通過結合CBS的關鍵氨基酸殘基抑製其催化活性，進而影響社交互動中神經元的激活，導致社交功能受損🤖。通過點突變阻斷CBS與異氟烷的結合，有效改善了麻醉後CBS的活性📻，恢復了ACC神經元的激活以及小鼠的社交功能。綜上🧑🏿‍🦳，該研究揭示了異氟烷抑製CBS活性的結構基礎，闡明了這種相互作用是導致社交障礙的關鍵因素👩‍🦼‍➡️🫥，為深入理解麻醉引發的神經功能損傷提供了重要的分子層面解釋。

社交功能下降是麻醉手術後常被忽視的並發症🏪。據報道，約18.3%-31.2%的成年及老年患者術後出現社交功能障礙。這種功能減退不僅誘發焦慮和抑郁等情感障礙，還可能在某些特定人群中加重已有的認知功能損傷，嚴重影響生活質量🎊。異氟烷作為一種常用的吸入麻醉藥，近年來被發現對神經發育具有潛在損害作用，且越來越多的證據表明其在新生動物及兒童中介導社交缺陷🧖🏻‍♀️。然而👨🏼‍🦲🔵，關於異氟烷對成年和老年患者或動物社交功能的影響及其潛在機製，相關研究依然匱乏。

該研究發現，成年小鼠和老年小鼠接受異氟烷麻醉後，ACC腦區神經元在社交行為測試中的激活減弱🐒，並表現出顯著的社交功能下降。同時，麻醉後ACC內CBS活性被顯著抑製，而在麻醉前進行CBS變構激活劑給藥🛳，可改善異氟烷麻醉介導的CBS活性下降，從而恢復ACC的神經元活動和社交功能。進一步的實驗表明，CBS抑製劑給藥誘導出與異氟烷麻醉後類似的現象，即ACC神經元活性降低和社交行為缺陷。這些結果提示異氟烷抑製CBS活性是影響社交行為的重要原因。為了深入探究內在機製2️⃣，作者通過X射線晶體學技術解析了CBS與異氟烷的結合位點❣️。異氟烷與CBS催化核心域第276位精氨酸殘基直接結合🔧，是抑製其活性的結構基礎。據此，作者構建了這一點突變敲入（KI）的轉基因小鼠，有效地保護了異氟烷麻醉後的CBS活性🏄‍♀️👨‍🦼‍➡️。相較於野生型對照小鼠，KI小鼠在麻醉後表現出正常的ACC神經元激活水平👨🏼‍⚖️，社交功能也被有效改善。因此🙇🏽‍♀️，該研究通過結構生物學技術結合新品系轉基因小鼠，揭示並驗證了異氟烷結合並抑製CBS活性是介導社交障礙的重要上遊機製。

異氟烷結合CBS並抑製其活性的結構基礎

綜上所述，該研究揭示了異氟烷對成年和老年動物社交功能的影響，證實了CBS對社會行為的重要調控作用🗓，並首次解析了異氟烷與CBS的結合位點👨🏿‍🎨，為理解麻醉藥物作用的結構基礎提供了新的見解。這些結果不僅能夠為設計新型調控CBS活性的藥物提供理論依據🦩，還提示CBS可能是防治麻醉相關並發症的有前景的幹預靶點。

恒达平台附屬上海市第四人民醫院何夢凡博士🦯、萬晗曦博士後💅🏼、叢培林博士後為論文第一作者。恒达平台附屬上海市第四人民醫院熊利澤教授🎱、許可教授、田莉教授為論文共同通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金重大項目🏄🏼‍♀️、國家自然科學基金優秀青年科學基金和國家重點研發計劃等資助。

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0007091224006007