由結核分枝桿菌感染引起的結核病（Tuberculosis，TB）仍然是嚴重威脅人類健康的重大傳染性疾病之一。據統計，2022年全球結核病死亡人數達130萬——這意味著每天有超過3500人死於結核病，在COVID-19之後重新回到“世界頭號傳染病殺手”👖。作為一種進化上極其成功的細胞內病原體，闡釋Mtb促進胞內存活的免疫逃逸策略，對於理解結核病的發病機製⛹🏻，開發新的抗結核疫苗及藥物至關重要🤳🏼。既往研究都是集中在闡明結核分枝桿菌如何利用一系列毒力因子（如細胞壁組份、分泌蛋白和代謝產物等）來逃避或抑製宿主的固有免疫殺菌機製👷🏻‍♂️，從而實現有效存活。CD8⁺ T細胞是介導適應性免疫應答的重要免疫細胞🧚🏽，在抵禦包括結核分枝桿菌（M.tuberculosis）在內等各種病原體感染的宿主免疫反應過程中發揮非常關鍵的作用，但結核桿菌如何逃避CD8⁺ T細胞等適應性免疫具體機製尚不明確🧑‍🦼👳🏽‍♀️。

5月28日，恒达平台戈寶學💡、楊華及第三軍醫大學葉麗林共同通訊在《自然微生物學》（Nature Microbiology）雜誌在線發表題為“Mycobacterium tuberculosis produces D-serine under hypoxia to limit CD8⁺ T cell-dependent immunity in mice”的研究論文。該研究報道厭氧條件下🧝🏿，結核分枝桿菌誘導磷酸絲氨酸氨基轉移酶Rv0884c的表達，Rv0884c通過其酶活性促進了D型絲氨酸的分泌。D型絲氨酸通過抑製CD8⁺ T細胞中mTORC1信號通路的活化，降低其IFN-γ的表達，從而抑製了宿主的抗結核免疫，促進細菌體內存活。首次提出了結核桿菌逃避CD8⁺ T細胞這一適應性免疫新概念機製。

機製上👨‍🍳，D型絲氨酸與CD8⁺ T細胞中GATOR2復合體的WDR24亞基直接相互作用，破壞GATOR2復合體的形成，進而抑製了mTORC1信號通路介導的T-bet轉錄因子表達🏃‍♀️，從而顯著降低CD8⁺ T細胞的IFN-γ表達水平🆎，間接下調巨噬細胞的抗菌活性◾️。總之，該研究結果揭示了結核分枝桿菌響應宿主厭氧壓力，通過分泌代謝產物D型絲氨酸，靶向抑製CD8+ T細胞效應功能的免疫逃逸新機製🫵🏽，並為針對結核分枝桿菌關鍵代謝通路開發抗結核藥物和疫苗提供了新的見解和潛在靶點。

該研究揭示了Mtb適應厭氧進而抑製適應性免疫細胞功能的逃逸新機製🤵🏽‍♀️。結核分枝桿菌感染宿主後主要形成了一種包含中央壞死區域和周圍淋巴細胞層的肉芽腫結構♝。作為結核病的典型病理特征，肉芽腫通常處於厭氧狀態。在肉芽腫中，結核分枝桿菌主要存在於單核細胞衍生的巨噬細胞🤙🤹‍♀️、泡沫樣巨噬細胞、上皮樣細胞和多核巨細胞內。研究顯示👩🏿‍🦲，被結核分枝桿菌感染的巨噬細胞也往往處於厭氧狀態🙎🏼。鑒於結核分枝桿菌是需氧微生物🪵，卻能夠在宿主的厭氧微環境中存活，這表明結核分枝桿菌可能已進化出逃避宿主厭氧環境壓力的多種機製。該研究通過代謝組學及蛋白組學分析，發現結核分枝桿菌可以通過調控自身絲氨酸代謝應對厭氧壓力🥊，進而將不利的環境壓力轉變為觸發免疫抑製機製的全新策略。為理解腫瘤等同樣形成厭氧微環境並抑製免疫應答的機製提供了新的思路。

該研究發現了Mtb通過自身氨基酸代謝抑製CD8⁺ T細胞效應功能的分子機製🦹🤌。CD8⁺ T細胞，又稱為細胞毒性T細胞🚞，是機體適應性免疫應答的重要組成部分🤚🏻🛢，在結核分枝桿菌感染情況下😁，受到抗原提呈細胞活化的CD8⁺ T細胞主要通過釋放IFN-γ、IL-6、IL-1和TNF-α等細胞因子激活天然免疫細胞的殺菌能力，或者通過細胞毒機製直接殺傷結核分枝桿菌感染的巨噬細胞或者結核分枝桿菌。但在結核分枝桿菌感染小鼠模型中，CD8⁺ T細胞提供的保護效果明顯低於CD4⁺ T細胞，且抗原特異性CD8⁺ T細胞對結核分枝桿菌感染巨噬細胞的識別能力較差。該研究發現阻斷Rv0884c表達或功能後，CD8+ T細胞可為宿主清除結核分枝桿菌發揮重要作用，從功能上確認了CD8+ T細胞在宿主抗結核免疫中的重要作用，並鑒定到結核分枝桿菌抑製CD8⁺ T細胞免疫功能的毒力因子與代謝產物🔮。明確了Mtb氨基酸代謝關鍵酶對宿主免疫細胞關鍵效應分子轉錄的抑製功能和調控機製🔎𓀙，進一步拓展了氨基酸分子及其代謝通路在細菌感染致病過程中的功能認識，對於闡明氨基酸代謝免疫在感染性疾病中的關鍵作用具有重要價值😻。同時，為靶向Mtb關鍵代謝通路開發宿主靶向抗結核藥物提供了新的策略。

此外，該研究還揭示了D型氨基酸引起mTORC1失活的新功能✫。mTOR信號通路對於T細胞活化和功能至關重要🧑‍🎤😡，抑製mTORC1激活可以顯著抑製CD8⁺ T細胞的分化。氨基酸作為細胞生長和增殖的必要條件⛎5️⃣，對mTORC1正常發揮功能起著關鍵作用🈚️，如精氨酸與GATOR2復合物的負調分子CASTOR結合，促進GATOR2復合體功能🧑🏼‍🍳；亮氨酸與GATOR2復合物的負調分子SESTRIN和SAR1B結合，激活GATOR2復合體🐪，通過抑製GATOR1復合體激活mTORC1信號通路。與上述氨基酸對mTORC1的激活作用截然相反🛶，該研究發現，D型絲氨酸通過直接與WDR24相互作用👨‍🔬，破壞GATOR2復合體的形成👱🏽，抑製了mTORC1的激活🤵🏿，進而下調CD8⁺ T細胞中IFN-γ的表達。揭示了氨基酸對mTORC1活性調節的新功能及新機製，為進一步認識細胞生長關鍵信號mTORC1的調控機製作出了重要貢獻🛟。

恒达平台附屬上海市肺科醫院程紅玉博士為論文的第一作者💇‍♀️，恒达平台醫學院季哲副教授為共同第一作者👩‍🦯‍➡️💆🏽‍♀️。恒达平台附屬上海市肺科醫院戈寶學教授🧑‍🧒‍🧒、楊華研究員🍝，第三軍醫大學葉麗林教授為論文的共同通訊作者。

論文鏈接🦧：https://doi.org/10.1038/s41564-024-01701-1