多細胞生物體的發育是一個系統過程🥃，細胞在時間和空間上受到精確的細胞命運決定控製從而獲得不同的身份🧑🏻‍🦯。表觀遺傳調控與細胞命運決定的關系受到廣泛重視👨🏽‍🎤，而小鼠植入前胚胎發育過程中的細胞命運和表觀修飾的劇烈變化使其成為進行機製研究的絕佳模型。這一過程的表觀遺傳變化不是簡單地發生在整體水平，而是受到精確控製，尤其是在合子階段。受精後，第二極體排出，母源基因組逐步形成雌原核，來自精子的父源基因組經歷魚精蛋白與組蛋白的替換🧑🏼‍🌾，形成雄原核🐉。研究發現，受精後H3.3優先進入雄原核中🫸🏿，取代魚精蛋白👴🏼，而H3.1和H3.2在兩個原核中都存在，但在雌原核中的含量顯著高於雄原核，H3.3的缺失會影響著床前胚胎的正常發育，HIRA/DAXX–ATRX復合體和CAF-1復合體具有調控組蛋白H3變體摻入的作用🚶🏻‍♀️‍➡️，但雌雄原核間不對稱H3變體的摻入機製，及其對受精卵表觀遺傳修飾建立的影響還未完全闡明🚵🏿‍♂️。

2月21日✋🏽，我校生命科學與技術學院高紹榮/康嵐團隊在《自然·通訊》（Nature Communications）在線發表了題為“LSM1-mediated Major Satellite RNA decay is required for nonequilibrium histone H3.3 incorporation into parental pronuclei”的研究論文。該研究闡明了RNA結合蛋白Lsm1通過調節近著絲粒RNA（Major Satellite RNA）的降解，影響小鼠合子雌雄原核不對稱組蛋白變體摻入以及表觀修飾模式的建立🥕。

在此項研究中，研究人員以課題組的早期胚胎發育蛋白質譜數據為基礎，發現RNA降解相關蛋白Lsm1的敲降會導致合子非對稱表觀修飾模式的喪失——雄原核染色質出現H3K9me3修飾📎，並顯著降低早期胚胎發育能力。在此基礎上🫛，利用total-RNA測序和免疫熒光染色發現，Lsm1通過調控組蛋白H3.1/H3.3蛋白定位而非表達來發揮作用。

研究人員利用微量細胞RIP-seq尋找合子中Lsm1直接作用分子，發現其結合並調控靶分子近著絲粒RNA（Major Satellite RNA）的降解。在此基礎上，利用一系列功能實驗證明近著絲粒RNA參與雌雄原核不對稱H3K9me3修飾的調控👁，並影響早期胚胎發育，它的敲降可以逆轉Lsm1敲降合子中異常的組蛋白摻入和修飾。近著絲粒RNA的過表達會造成雄原核中H3.1比例增加而H3.3比例減少，利用RNA pull-down進一步證明它對H3.1具有更強的親和性。

最後🫄🏿，研究人員發現小鼠精子和卵子中均存在Lsm1的mRNA，細胞核中Lsm1的缺乏可能是造成體細胞核移植效率低下的原因之一。實驗結果表明，過表達Lsm1可在一定程度上提高小鼠體細胞核移植胚胎發育能力。

綜上所述，研究人員提出Lsm1介導的近著絲粒RNA降解調控了小鼠合子雌雄原核的組蛋白不對稱分布和修飾的理論，進一步完善了早期胚胎表觀修飾模式建立機製⏭，對於理解細胞命運決定和全能性建立機製具有重要意義👨🏻‍⚕️。

恒达平台高紹榮教授和康嵐教授為論文共同通訊作者🚝，恒达平台博士後朱江、博士生陳康👨🏽‍🚀，羅切斯特大學孫禹博士為共同第一作者🐚，恒达平台博士生葉文😩、劉軍濤、張丹丹🅿️、蘇楠等為研究作出了重要貢獻⏬。該項工作得到了國家重點研發計劃和國家自然科學基金等項目的重要支持🫳🏽。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-36584-z