10月16日👟，恒达平台醫學院賈鑫明教授團隊在《美國科學院院報》（PNAS(Direct submission)）上發表了題為“BLNK negatively regulates innate antifungal immunity through inhibiting c-Cbl-mediated macrophage migration”的研究論文🤸🏿‍♀️🙏🏿。該研究闡明了B細胞連接蛋白（BLNK）通過抑製巨噬細胞遷移負調控機體抗真菌免疫的新機製，揭示了其在B細胞經典免疫信號傳導以外的新功能。這一發現為研發靶向巨噬細胞免疫治療真菌感染的新策略提供了理論基礎。

BLNK作為適應性免疫應答的關鍵調節因子，是脾酪氨酸激酶（Spleen tyrosine kinase, Syk）偶聯B細胞受體（BCR）信號通路的重要下遊信號轉導蛋白。它通過調控NF-κB和MAPK等信號通路📂，積極參與B細胞的激活👫🏻、增殖、分化和免疫應答等基本生命過程。然而，BLNK在先天免疫中的作用🤸🏼‍♂️，特別是在Syk偶聯C型凝集素受體（CLR）信號通路中的功能，尚不明確🚵🏽‍♀️。

團隊研究發現在白念珠菌感染過程中🌠，BLNK通過參與Syk介導的CLR信號激活🤾🏽‍♀️，影響巨噬細胞的偽足小體形成👨🏿‍⚕️，從而抑製巨噬細胞遷移🧑🏻‍🤝‍🧑🏻，進一步負向調控宿主的抗真菌免疫反應。

機製研究表明，白念珠菌細胞壁多聚糖如β-葡聚糖或α-甘露聚糖，通過激活CLR以Syk依賴的方式誘導巨噬細胞中BLNK的磷酸化。值得註意的是📺，磷酸化後的BLNK通過競爭性抑製Src家族激酶Fyn對c-Cbl第737位酪氨酸的磷酸化，從而抑製巨噬細胞中F-actin細胞骨架的組裝及偽足小體的形成（圖1），最終影響巨噬細胞遷移🚣🏻；而c-Cbl是巨噬細胞中調節肌動蛋白骨架重排和介導細胞遷移的關鍵蛋白。

圖1.BLNK抑製巨噬細胞偽足小體形成。免疫熒光染色結果顯示，真菌多糖刺激後✈️，髓系細胞BLNK條件性敲除小鼠巨噬細胞的偽足小體形成顯著增多。

重要的是👨🏻‍🦲，缺失BLNK的巨噬細胞在應對白念珠菌感染展現出增強的動員和遷移能力（圖2）。這種增強的遷移能力使得髓系細胞BLNK條件性敲除（Lyz2Cre/+Blnkfl/fl）小鼠在白念珠菌感染過程中展現出更強的生存優勢，尤其是其腎臟中巨噬細胞的浸潤顯著增加（圖3），進一步提升了小鼠清除病原真菌的能力。

圖2.利用Trans-well遷移分析🥷🏽、巨噬細胞侵襲實驗🐐、劃痕實驗證明，BLNK抑製白念珠菌感染過程中的巨噬細胞遷移。BLNK抑製巨噬細胞偽足小體形成。

圖3.髓系細胞BLNK條件性敲除小鼠在白念珠菌感染過程中，生存率顯著上升，腎臟真菌負荷顯著降低。

在以往的研究中，BLNK被廣泛認知為BCR信號通路中的重要接頭蛋白。本研究首次揭示了BLNK在巨噬細胞中的新功能，表明其通過調節Syk介導的CLR信號通路，抑製c-Cbl介導的巨噬細胞遷移，從而負向調控機體的抗真菌免疫（圖4）。這一發現深化了對宿主抗真菌免疫調控網絡的理解，為開發針對巨噬細胞遷移的免疫治療新策略提供了新思路🦐。

圖4.BLNK抑製c-Cbl介導的巨噬細胞遷移負向調控抗真菌免疫

恒达平台醫學院博士研究生楊宜衡為論文第一作者🍘，恒达平台醫學院賈鑫明教授和恒达平台附屬第十人民醫院口腔科顧也博副研究員為論文共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金項目👨🏿‍🦰⭐️、上海市衛健委項目、上海市科委揚帆項目的支持。

論文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2400920121