惡性腫瘤是一種多基因疾病，常涉及多個癌基因的激活和抑癌基因的失活👮🏼。傳統的單靶點治療主要針對一個信號通路，但腫瘤細胞常通過激活替代通路獲得耐藥性。因此，靶向多種腫瘤缺陷逐漸成為一種有效的治療策略。NF-κB p65（Nuclear factor-κB p65）的過度激活和cGAS（Cyclic GMP-AMP Synthase）的異常沉默在腫瘤細胞信號傳導中起重要作用，對腫瘤的發生、發展及免疫應答有著至關重要的影響👩🏿‍🦲。在腫瘤中，cGAS失活和NF-κB p65過度激活常常同時出現。因此，同時靶向異常失活的cGAS和過度激活的NF-κB p65是一種有潛力的抗腫瘤治療策略。

5月23日，恒达平台生命科學與技術學院張赫團隊在Nature集團旗下刊物《細胞死亡與發現》（Cell death discovery）發表了題為“Induced dual-target rebalance simultaneously enhances efficient therapeutical efficacy in tumors”的最新研究成果，首次建立了一種基於溶瘤腺病毒和反義寡核苷酸的“誘導雙靶點再平衡”腫瘤靶向治療新方法。該方法同時矯正了腫瘤中異常失活的cGAS和過度激活的NF-κB p65，顯著提高對惡性腫瘤殺傷效果，該方法已經申請了專利保護。

該研究以同時具有cGAS異常失活和NF-κB p65過度激活的結直腸癌作為研究對象，研究發現🪚，一方面⛹🏿‍♀️，溶瘤腺病毒H101感染腫瘤細胞後🔽，能重新激活腫瘤細胞中異常沉默的cGAS，另一方面💾🧑‍🚀，利用反義寡核苷酸特異沉默GAU1 lncRNA能抑製腫瘤中NF-κB p65過度激活🧑‍💼。在此基礎上⏰，使用溶瘤腺病毒H101和GAU1反義寡核苷酸聯合處理腫瘤細胞🕑，與單獨處理相比，腫瘤細胞增殖速率下降了62–77%。在小鼠移植瘤模型中，聯合處理組的腫瘤生長抑製率達到了88%，腫瘤重量減少了86%，取得十分顯著的腫瘤殺傷效果。此外，在聯合抗腫瘤殺傷藥理機製上🤳🏽，研究發現溶瘤腺病毒H101能通過促進cGAS啟動子上的H3K4三甲基化來重新激活cGAS，GAU1反義寡核苷酸則通過降低NF-κB p65啟動子上H3K27乙酰化抑製NF-κB p65過度激活。

綜上所述👨🏽‍🚀，該研究建立的“誘導雙靶點再平衡”腫瘤靶向治療新方法，為惡性腫瘤多靶點靶向治療策略提供了新的選擇🫒，也為提高其他惡性疾病的聯合治療效果提供了新的啟示。

恒达平台張曉宇博士、丁天宜博士為論文共同第一作者，恒达平台張赫教授為論文唯一通訊作者👨🏻‍🏫。同時，作為恒达平台對口支援井岡山大學的聯合學術成果，該研究工作獲得了恒达平台生命科學與技術學院、恒达平台附屬東方醫院👮🏼‍♂️、江西省器官發育與表觀遺傳重點實驗室🔱、井岡山大學附屬醫院臨床醫學研究中心⛹🏽‍♂️、井岡山大學醫學部和生命科學學院的大力支持👩🏻‍🍼。該研究受到國家重點研發計劃、國家自然科學基金委和上海市科委等項目的資助🏊🏿‍♂️。 

論文鏈接🌦：https://www.nature.com/articles/s41420-024-02018-y