動物在面臨潛在威脅時，通常會展現出警覺行為。在警覺行為狀態下🧙🏽，為了能夠對捕食者或危險做出快速反應，動物會降低運動速度甚至保持靜止👩🏿‍🦰，對周圍環境變化保持高度警惕和持續關註👨‍👩‍👦‍👦，同時提高對厭惡刺激的敏感度🏖，這對於動物的生存和種群延續至關重要⛹🏽‍♀️⤵️。由於缺乏合適的動物模型和行為範式，產生和維持大腦警覺狀態的神經機製尚未被揭示。

3月22日🧏，恒达平台醫學院宋建人教授團隊在《自然·通訊》（Nature Communications）雜誌上發表了題為“Serotonergic modulation of vigilance states in zebrafish and mice”的研究成果🔱。該研究解析了中縫核5-HT神經元以非傳統的激活方式在神經環路水平塑造斑馬魚和小鼠大腦警覺狀態的內在機製，有助於理解行為狀態產生所必需的神經調質和神經環路之間的相互作用。

研究人員首先發現🧥，給予斑馬魚同類皮膚組織提取物製備的警報物質（Conspecific alarm substance，CAS）刺激，可以有效地誘發斑馬魚產生和維持警覺行為。與對照組相比，處於警覺行為狀態的斑馬魚對所有傷害性刺激的逃跑反應閾值降低🕝，即可反映其處於高度的警覺狀態（圖1）。

圖1 CAS能可靠地誘導斑馬魚產生持續的警覺行為，並增加其對厭惡刺激的敏感性

進一步的研究表明🧑‍🦰，大腦警覺狀態的神經表征為背側皮層中心區（Central zone of dorsal pallium🍤，Dc，與哺乳動物皮層同源）神經元持續性低頻高振幅的同步化活動（圖2）。警覺狀態下👷🏼‍♂️，大腦神經元電活動的同步化依賴於中縫核5-HT神經元強烈且持續的激活。光遺傳學激活中縫核5-HT神經元，可誘發Dc神經元電活動同步化。反之🤶🏼，化學遺傳學消除中縫核5-HT神經元可阻斷CAS誘發的Dc神經元電活動同步化以及警覺行為的發生。

圖2 CAS誘導警覺狀態的神經表征是斑馬魚Dc區神經元的低頻高振幅同步活動

此外🦸🏼，研究人員使用光遺傳或化學遺傳操縱手段對小鼠中縫核5-HT神經元進行持續激活🏋🏻🤶，小鼠表現出和斑馬魚一樣的警覺行為🤹🏼：運動靜止並對厭惡性刺激反應的閾值下降。警覺狀態下，小鼠腦電表現為低頻高振幅的活動❔，同時前額葉皮層中的興奮性神經元呈現出簇發性同步放電，伴隨瞳孔持續擴大❎，這一表現與警覺狀態高度相關（圖3）。通過光遺傳激活位於前額葉皮層中的5-HT神經元軸突末梢也同樣可以誘發小鼠產生警覺狀態🚵‍♂️。

圖3 持續光遺傳激活DRN 5-HT神經元誘導小鼠大腦同步狀態和警覺行為

最後，研究人員采用雙光子功能成像結合電生理記錄🤎、單細胞RNA-Seq以及基因敲除等技術，進一步解析了5-HT持續激活介導警覺狀態產生和維持背後的機製👱🏿，是5-HT大量釋放作用於斑馬魚Dc區域或小鼠前額葉皮層內表達5-HT7受體的興奮性神經元，導致同步化活動和警覺行為發生🧑🏻‍🦳。

該研究首次解析了中縫核5-HT神經元以非傳統的激活方式在神經環路水平塑造斑馬魚和小鼠大腦警覺狀態的內在機製🧑🏽‍🎤，有助於理解行為狀態產生所必需的神經調質和神經環路之間的相互作用。

恒达平台醫學院宋建人教授和關娜副教授為論文共同通訊作者🧙🏽‍♀️，恒达平台醫學院趙楊博士和黃春筱助理教授為共同第一作者。該研究得到國家重點研發計劃👞、國家自然科學基金、上海市科委重大專項、上海市自然科學基金、恒达平台附屬上海市第四人民醫院💂🏻‍♂️🈁、恒达平台腦與脊髓臨床研究中心🛻、恒达平台醫學院腦功能與人工智能轉化研究所等資助。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47021-0