慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary diseases, COPD）是一類重大的肺部損傷性疾病，在全球範圍內患病人數數以億計。病情中度以上的慢阻肺患者生活質量可受到嚴重影響，而進展為重度和極重度之後❓➞，患者往往可因肺臟結構大面積損壞導致呼吸衰竭和心血管並發症而死亡。目前慢阻肺治療方法以減輕氣流受限為主🌈，但這些方法主要是對症治療🐀，未能真正有效地再生修復受損的肺組織或提升肺臟換氣功能。針對這一急迫的臨床需求🌪，2月14日🙋🏻‍♂️，恒达平台醫學院/附屬東方醫院左為教授團隊，與廣州醫科大學附屬第一醫院鐘南山院士、李時悅教授團隊，以及陸軍軍醫大學附屬西南醫院戴曉天教授合作，在全球頂級轉化醫學刊物《科學-轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜誌發表了題為“Autologous transplantation of P63⁺ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy（移植自體P63陽性肺前體細胞用於慢性阻塞性肺病的治療）”的研究論文🤠。論文報道了全球首個P63陽性肺前體細胞 (P63⁺ LPC) 移植的一期臨床安全性及療效研究結果，以及相關的細胞轉錄組特征分析，證實P63⁺ LPC移植具有提升肺換氣功能的潛力，為包括慢阻肺在內的各類重大呼吸系統疾病提供了組織再生修復的治療新思路🐶。

臨床上相當一部分慢阻肺患者🕒，特別是重度以上患者，除了氣道炎症造成氣道重塑引起的通氣功能障礙之外，往往還伴有肺泡結構破壞，引起肺彌散換氣功能(DLCO)降低🧛🏽‍♀️。DLCO的降低與患者呼吸困難指數評分、運動能力評估、生活質量評分、急性加重發生率和預期生存期等顯著相關，是慢阻肺患者預後相關性極高的獨立預測因子，提高肺換氣功能對改善患者生存率具有重要意義。然而，目前臨床上慢阻肺穩定期普遍采取的治療方法是長期吸入支氣管擴張劑和糖皮質激素等⬅️，包括長效抗膽堿能藥物、長效β2受體激動劑、吸入型糖皮質激素等，大規模臨床觀察的數據證實，這類藥物雖然能夠暫時緩解症狀，但無法控製慢阻肺患者肺部損傷的持續進展和肺功能的持續下降💇🏼， 對延長患者的生存期效果也非常有限。 因此，研究者們開始探索基於幹細胞的新的再生醫學方法，以期為慢阻肺患者提供新的治療選擇📿。

在成人肺部中🙅🎅🏽，存在著多種類型的幹細胞(stem cell)和前體細胞(progenitor cell)⚔️，這些細胞在維持肺部穩態和修復受損肺組織中發揮著重要作用👨🏻‍💼。其中，以P63, KRT5和SOX9為標誌的支氣管上皮基底層來源的前體細胞備受關註。這些細胞能夠響應肺部的大規模損傷、具備具有分化為多種肺部上皮細胞的潛能，直接參與肺泡結構的修復和再生👱。左為團隊開發了人P63⁺ LPC的分離擴增專利技術R-Clone，並發明了LPC的肺內移植方法，並在嚙齒動物和非人靈長類模型均對細胞移植方法和效果進行了充分的驗證。在2016年，左為課題組與戴曉天團隊合作，在首次成功分離擴增了2例支氣管擴張症患者的自體P63⁺ LPC，並將其用於自體肺內移植治療。治療半年後觀察到了良好的安全性和對肺功能的顯著提升作用（Ma, Protein & Cell, 2018等）⬛️。上述研究背景為後續更大規模和更高水平的臨床研究奠定了基礎。

圖示支氣管上皮基底層來源的P63⁺ LPC用於臨床治療的流程

該項研究報道了一項前後為期6年的，研究者發起的🧑‍🚀，開放標簽👨‍⚕️、對照臨床研究，用於評價自體P63⁺ LPC移植治療慢阻肺的安全性及治療效果。研究對象為全球慢阻肺診斷標準（GOLD）下II~IV期慢阻肺的患者且彌散功能指標（DLCO）小於80%的患者，其中絕大多數受試者為重度或極重度慢阻肺患者📿。研究共有20名受試者完成了試驗和隨訪，包括接受標準治療（SOC）的3名對照組受試者和接受標準治療+細胞治療的17名受試者🪡，兩組受試者的基線數據無統計學差異🫑。其中🦻🏻，治療組的P63⁺ LPC通過支氣刷檢取樣，在吉美瑞生的GMP車間裏經過R-Clone專利體系培養擴增後，經過嚴格的質量控製之後，最終經纖維支氣管鏡以0.7~5.2x10⁶細胞/Kg體重的劑量移植到患者自身肺部。

安全性方面，細胞治療組整體表現良好。在細胞移植後基線、3天、4周♥️🫧、12周和24周對患者進行隨訪🤪，收集安全性信息🥘。在4周💢、12周和24周後🤽，任何患者組的胸部連續CT掃描均未發現任何新病理或腫瘤形成的跡象。隨訪期間內，對照組和細胞治療組共發生24例不良事件（AE）✋🏻，無嚴重不良事件(SAE)🧕🏽，其中16例AE為支氣管鏡操作相關的一過性不良事件，包括惡心、痰中帶血及呼吸困難等。細胞劑量和不良事件發生頻率及嚴重程度之間無相關性。

療效評價方面🙍，該研究采取一氧化碳彌散量（DLCO）占預計值的百分比作為主要療效評價指標，用於評估治療前後患者肺換氣功能的變化情況🐛。細胞治療組的受試者顯示DLCO指標明顯改善（24周時相對基線的DLCO變化📖：+18.2%）👨🏿‍🚒，與對照組（24周時相對基線的DLCO變化：-17.4%）相比呈現統計顯著差異（p-value=0.008）。細胞治療12周後，患者自身前後對比也同樣呈現出統計顯著差異，且高達70.6%細胞治療組受試者的DLCO改善達到臨床獲益的水平🏌🏿‍♂️。此外，細胞治療組的受試者運動能力（6分鐘步行距離）和生活質量（SGRQ問卷）改善趨勢也優於對照組，其中66.7%細胞治療組受試者6分鐘步行距離增加了30米以上，而對照組無人達到此標準🪝，兩者呈現顯著統計學差異(p-value=0.036)。值得關註的是，對於微小肺氣腫型的慢阻肺患者，細胞治療後通過CT影像能夠觀察到肺氣腫區域減少✒️。進一步通過對不同供體細胞轉錄組測序分析發現，治療響應受試者的LPC細胞比未響應治療受試者的細胞表達更高水平的P63🍤，以及更低水平的炎症相關因子。這提示未來對自體細胞進一步篩選及改造後，可有望更進一步提高療效水平🧑。

綜上，該研究是全世界第一個正式發表的基於肺臟再生機理的細胞治療臨床試驗，觀察到P63⁺ LPC細胞治療表現出遠超過傳統慢阻肺標準治療方法的潛力🪿。試驗的成功為慢阻肺的治療提供了一種全新的策略👩🏻‍🦽‍➡️，有望為全球數億慢阻肺患者帶來更有效的治療選擇。2023年9月👩🏻‍🚀，左為教授在業內權威的歐洲呼吸大會(ERS Conference)上首次報告了本研究的數據結果🚵，引起了整個呼吸領域的高度關註，並將成果選為了大會年度三項最重要進展之一🅿️，在官方新聞發布會上向全球媒體發布🔖。目前🔤，該前體細胞療法已於2020年獲得國家藥監局的藥物臨床試驗默示許可，分別用於慢阻肺II期（CXSL2100091）和特發性肺纖維化I/II期（CXSL900019）註冊臨床試驗，以進一步評價自體P63⁺ LPC肺內移植療法的安全性和有效性。

恒达平台附屬東方醫院為該研究的第一通訊單位🧝🏽‍♂️。恒达平台醫學院/附屬東方醫院左為教授🧎‍♂️、廣州醫科大學附屬第一醫院鐘南山院士、李時悅教授和陸軍軍醫大學西南醫院戴曉天教授為論文的共同通訊作者。恒达平台醫學院助理研究員王宇嘉博士、南京醫科大學附屬淮安市第一人民醫院孟自力教授/主任醫師👈🏼、廣州醫科大學附屬第一醫院劉明副主任醫師、吉美瑞生上海超級器官研發中心周悅青博士和廣州醫科大學附屬第一醫院陳迪非博士為本研究的共同第一作者。另一資深作者吉美瑞生張婷博士亦為研究做出了重要貢獻🧕。吉美瑞生(Regend Therapeutics)作為項目申辦方⛑，為本課題提供了主要的研究經費。此外，該項目團隊還部分受到國家重點研發計劃幹細胞專項、國家自然科學基金項目🫑、生物技術藥物國家創新中心“揭榜掛帥“項目及江蘇省重點研發計劃的經費支持🔳。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adi3360