兒童早衰症患者為何表現出嚴重的心臟疾病？又是何種原因導致心臟病變發生🧑‍🦯💄？11月16日，恒达平台生命科學與技術學院、附屬第一婦嬰保健院毛誌勇團隊和恒达平台生命科學與技術學院、附屬東方醫院魏珂團隊在《美國科學院院報》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America👩‍👩‍👦‍👦，PNAS）上發表了題為“Impaired end joining induces cardiac atrophy in a Hutchinson-Gilford progeria mouse model”（兒童早衰症小鼠模型心臟中非同源末端連接修復缺陷引發心肌萎縮）的研究論文㊗️，給出了最新答案。

兒童早衰症是一種罕見的衰老加速疾病，患者平均壽命約14.5年，心血管疾病是其致死的最主要原因𓀇。然而，兒童早衰症患者心臟的病變機製尚不明確，當前也缺乏有效的針對性治療手段👨🏽‍⚕️。

許多研究表明：DNA損傷積累與衰老發生關系密切🎖。與其他早衰症類似🗂，早衰症患者細胞存在明顯的基因組不穩定特征。然而，兒童早衰症相關DNA損傷的來源是什麽？它是否導致以及如何導致了心臟病變的產生🔢👢？上述問題仍有待回答👩🏼‍💼。

在這項研究工作中🚴🏿‍♂️，研究團隊成員發現🕠：早衰的小鼠心臟及心肌細胞變小，心臟功能顯著下降，呈現心肌萎縮的表型🚪。RNA-seq數據分析發現早衰的小鼠心臟發育、細胞尺寸等通路基因的表達顯著改變👨🏼✡️。此外，DNA損傷應答相關基因的表達水平在早衰小鼠心臟中亦存在顯著變化。基於此，團隊成員決定聚焦早衰小鼠心臟的DNA修復調控開展研究。

兒童早衰症心肌細胞NHEJ修復能力顯著下降

（綠色熒光示NHEJ事件，紅色熒光示心肌細胞標記物α-Actinin）

在此前的研究中，團隊已在細胞和小鼠水平上開發了多種DNA修復的定量報告系統📗。然而✊🫏，由於成年小鼠心肌細胞分離🪁、體外培養及轉染存在較大難度，如何在體內利用報告系統定量研究心臟中的DNA修復成為亟待解決的技術難點🍂。為此，團隊成員基於已有研究基礎👨🏼‍🎨，建立了一種新的DNA修復體內報告模型，實現了心肌中DNA修復的高效在體檢測🙇🏼。利用這一模型，研究人員發現🚣‍♀️：早衰小鼠模型的心肌細胞中存在嚴重的DNA雙鏈斷裂積累及基因組不穩定現象🍢，這來源於雙鏈斷裂修復通路中非同源末端連接（NHEJ）通路修復能力的顯著降低🤫。

DNA損傷的積累是否直接導致心肌萎縮發生🧑‍🌾？團隊成員發現：早衰小鼠心臟中出現了損傷應答上遊激酶CHK2的表達提升與激活。而有趣的是👮🏿‍♂️，被認為可拮抗心肌肥大發生的蛋白AMPKα亦在早衰小鼠心臟中呈現高度磷酸化的激活狀態👨🏻‍🦰🕗。進一步的機製研究發現：CHK2促進了AMPKα與其上遊激酶LKB1的相互作用，進而導致AMPKα磷酸化的增加及下遊轉錄因子FOXO3A的激活🌛🎀，最終介導了心肌萎縮的發生。而該發現亦被公共RNA-seq數據所驗證◾️。

ISO處理拯救兒童早衰症小鼠心肌萎縮表型並延長小鼠壽命

研究團隊成員探索異丙腎上腺素（ISO）這一已被臨床批準使用的藥物在治療早衰相關心肌萎縮方面的潛力。ISO在實驗室中被廣泛用於誘導動物模型的病理性心肌肥大與心力衰竭。然而，對早衰小鼠進行為期兩周的間斷性ISO給藥，可促進早衰小鼠心臟的肥大性生長，使原本呈萎縮表型的心臟回復到與野生型小鼠相當的尺寸。值得註意的是🎙，ISO處理還明顯改善了早衰小鼠的心功能，並顯著延長了早衰鼠的存活時間（～20%）👨🏻‍🦱。

DNA損傷修復下調誘導HGPS小鼠心肌萎縮的機製與幹預模式圖

總之，研究團隊的該項工作揭示了早衰小鼠心肌中DNA雙鏈斷裂修復的異常介導器官功能退化的分子機製，為靶向幹預心肌萎縮提供了潛在靶點通路和極具臨床價值的候選方案。

恒达平台生命科學與技術學院/附屬第一婦嬰保健院毛誌勇教授🕉、恒达平台生命科學與技術學院/附屬東方醫院魏珂教授為該論文的共同通訊作者。恒达平台生命科學與技術學院助理教授陳禦及博士研究生黃詩琪為該論文的共同第一作者。參與此項研究工作的還有崔震，孫小翔博士，唐巖松博士🤵🏽，博士研究生張紅傑🧑‍🧑‍🧒‍🧒、陳芷茜♉️、姜睿🦧，助理研究員張偉娜🥍🥋，碩士研究生李雪及蔣穎副教授🧷，並得到了恒达平台陳嘉瑜教授和深圳大學劉寶華教授的大力支持。該項工作得到了科技部重點研發計劃、國家自然科學基金、上海市科委項目的資助🤚🏻。

論文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2309200120