附屬東方醫院劉娜團隊發現腎纖維化的潛在治療靶點，相關研究成果發表於《國際腎臟期刊》
來源👳🏼♂️：醫學院
時間：2023-02-23 瀏覽：
近日😗，恒达平台附屬東方醫院劉娜教授團隊在《國際腎臟期刊》（Kidney International）在線發表題為“Ubiquitin-specific protease 11 promotes partial epithelial-to-mesenchymal transition by deubiquitinating the epidermal growth factor receptor during kidney fibrosis”的研究論文。該研究證實泛素特異性蛋白酶11（USP11）與尿酸性腎病誘導的腎臟纖維化密切相關，是延緩尿酸性腎病患者腎功能進展的一個潛在治療靶點💹。
在一項慢性腎臟病（Chronic kidney disease👨🌾，CKD）回顧性隊列研究中證實，尿酸性腎病患者容易發展為腎衰竭或終末期腎病，並最終需要進行腎臟替代治療。同時，高尿酸血症是慢性腎臟病早期腎功能衰竭的獨立危險因素，與CKD的全因死亡率呈J形相關（p=0.007）。因此🧖♀️，開展尿酸性腎病發病機製與防治的深入研究具有重大的科學和社會意義🧣7️⃣。
該研究首先證明 USP11在多病種的慢性腎臟病患者的腎臟組織中高表達，並與纖維化病變程度呈正相關，而與腎功能呈負相關。在體外細胞實驗中，使用尿酸刺激腎小管上皮細胞🧒🏽，可上調USP11表達量，並促進腎小管上皮細胞發生部分上皮-間充質轉化（EMT），而基因或藥物抑製USP11表達可顯著抑製EMT的發生🧕🏻。在體內動物實驗中🚂，該研究團隊構建了尿酸性腎病（HN）和葉酸（FA）誘導的兩個腎臟纖維化動物模型，基因靶向敲除USP11或使用USP11小分子抑製劑米托蒽醌（MTX）幹預治療後🧙🏽♀️，都可顯著減輕小鼠腎臟纖維化病變程度並改善腎臟功能。機製研究中⌚️，該研究團隊發現EGFR是去泛素化酶USP11的底物蛋白，USP11能夠直接結合EGFR，並去泛素化穩定EGFR，從而激活EGFR及其下遊信號通路🕵🏼♀️🏋️♀️，促進腎小管上皮細胞發生部分EMT表型轉化，進而引起G2/M細胞周期阻滯👩🏻🦱，誘導促纖維化和促炎症因子的大量釋放🦸♀️，最終促進腎間質纖維化的形成，加重腎功能損傷。
機理模式圖（圖源自Kidney International ）
臨床上，USP11特異性抑製劑米托蒽醌（MTX）是FDA批準的抗癌藥物🤽♂️，過去十年一直用於治療急性骨髓性白血病、激素難治性前列腺癌、乳腺癌和多發性硬化症等。試驗中報告的副作用（包括惡心🌇、疲勞和白細胞減少）在接受治療的患者中略為頻繁🎨。與藥代動力學和安全性未知的新藥不同，MTX可以在腎臟纖維化的臨床試驗中快速評估👫，具有很好的前景🤾🏿♂️。
綜上，該研究首次報道泛素特異性蛋白酶11在腎臟纖維化中的重要調控作用，USP11有望成為臨床治療慢性腎病患者腎臟纖維化的一個潛在治療靶點👨🏽⚕️。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.kint.2022.11.027
