12月6日，恒达平台附屬第十人民醫院彭文輝教授團隊在《自然·通訊》（Nature Communications）在線發表了題為“Extracellular traps from activated vascular smooth muscle cells drive the progression of atherosclerosis”的研究論文。該研究首次揭示了在動脈粥樣硬化斑塊進展過程中，血管平滑肌細胞發生巨噬細胞轉分化伴隨PAD4表達升高，發生細胞外捕捉這一生物學現象。細胞外捕捉釋放的DNA等物質，通過激活斑塊中其他細胞的TLR4信號通路和STING-SOCS1信號通路，加速血管平滑肌細胞向致病性轉分化🧑🏿‍⚖️，促進斑塊進展和不穩定。該研究結論為動脈粥樣硬化中血管平滑肌細胞命運重編程後相關功能研究填補了空白😞，為精準化靶向幹預血管平滑肌細胞轉分化方向從而治療動脈粥樣硬化疾病提供了理論依據。

細胞外捕捉現象最初發現在中性粒細胞受到微生物感染後，這一系列的特殊細胞現象包括蛋白瓜氨酸化、染色質解聚😩、顆粒蛋白釋放，形成的網狀結構對外源性微生物包繞🍯、捕捉，並將外源微生物殺死🧚🏼‍♀️。近年來6️⃣，細胞外捕捉被發現也參與到非感染性疾病、自身免疫性疾病等無菌性炎症中，而且除中性粒細胞外🤵‍♂️，巨噬細胞等免疫細胞也可以產生細胞外捕捉。但目前對於細胞外捕捉在動脈粥樣硬化中的研究顯示其可影響動脈粥樣硬化，但並非依賴中性粒細胞來源的途徑，所以是否存在其他細胞來源的細胞外捕捉還是研究空白。

該研究采用血管平滑肌細胞譜系示蹤小鼠（Myh11-cre/ERT2/B6/JGpt-H11^{em1Cin(CAG-LoxP-ZsGreen-Stop-LoxP-tdTomato)}/Gp，簡稱 Myh11^Cre/B6G）結合PCSK9-AAV鼠尾靜脈註射聯合高脂飼料餵養進行動脈粥樣硬化疾病造模，首次證明在晚期斑塊中🫴，血管平滑肌細胞轉分化而來的巨噬細胞是細胞外捕捉的重要來源（圖1）。

圖1：巨噬細胞特別是平滑肌細胞來源的巨噬細胞是晚期斑塊中細胞外捕捉的重要來源

為了進一步明確血管平滑肌細胞來源巨噬細胞外捕捉對斑塊進展的影響🤾🏻‍♀️2️⃣，研究者構建了三基因敲除小鼠（Myh11^Cre/B6G/Pad4^flox/flox）並製成動脈粥樣硬化模型，通過流式分選Tdtomato⁺的血管平滑肌細胞結合單細胞測序技術👩🏻‍✈️，首次探討了體內抑製血管平滑肌細胞產生細胞外捕捉通過改變血管平滑肌細胞命運重編程方向，從而影響動脈粥樣硬化不穩定性和斑塊進展。進一步提示了血管平滑肌細胞來源巨噬細胞產生細胞外捕捉對於改變斑塊內微環境具有重要作用（圖2）。

圖2：血管平滑肌細胞來源的巨噬細胞產生細胞外捕捉可通過影響血管平滑肌細胞轉分化方向促進斑塊進展和加重斑塊不穩定

綜上所述🦊，本研究發現血管平滑肌細胞轉分化為巨噬細胞後，通過釋放細胞外捕捉激活周圍血管平滑肌細胞，促進血管平滑肌細胞向巨噬細胞樣等有害型細胞轉分化。細胞外捕捉在動脈粥樣硬化斑塊微環境中激活周圍血管平滑肌細胞衍生細胞的STING-SOCS1信號通路和TLR4-MYD88信號通路，抑製STAT3磷酸化過程😁，促進血管平滑肌細胞向有害細胞轉分化🥷🏻，並促進MMP9🐴、MMP12和TNF-α的釋放😉，加速膠纖維降解，促進斑塊進展和不穩定斑塊的形成（圖3）🛤。該研究圍繞血管平滑肌細胞轉分化為巨噬細胞後產生細胞外捕捉這一新型生物學現象👍🏽，提出了精準靶向血管平滑肌細胞轉分化方向作為抗動脈粥樣硬化斑塊進展的新型治療靶點和研究思路。

圖3：血管平滑肌細胞來源的巨噬細胞通過細胞外捕捉影響斑塊進展和穩定度

恒达平台附屬第十人民醫院彭文輝教授為論文唯一通訊作者，恒达平台翟鳴、貢時雨博士研究生為論文共同第一作者。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-35330-1