胰島素樣生長因子（Insulin-like growth factor I♒️，IGF-1 ）是一種具有促生長作用的多肽類物質，其分泌細胞廣泛分布於肝臟、腎臟、心、肺和大腦等多個組織🔳。生長激素（Growth hormone🦻🏿，GH）/IGF-1信號軸作為一條關鍵的內分泌通路，密切調控生物體的生長、發育和衰老。IGF-1缺失的小鼠出生致死🍤，且骨骼發育不全🤙🏿。目前的理論認為📳，肝臟是系統性IGF-1的主要來源，然而在肝臟細胞中特異性敲除IGF-1對骨骼系統影響甚微，但在成骨細胞（Col1a1-Cre）或軟骨細胞（Col2a1-Cre）中特異性敲除IGF-1會導致骨量嚴重減少📕，說明骨骼細胞來源的IGF-1對骨骼生長發育具有更重要的調控作用。由於Col1a1-Cre和Col2a1-Cre在胚胎發育早期就開始表達🧟‍♂️，因此在成體階段哪些細胞通過分泌IGF-1調控骨骼穩態維持和損傷修復仍不清楚。

2022年12月28日🐩，恒达平台生命科學與技術學院🧑🏻‍✈️、附屬東方醫院再生醫學研究所嶽銳課題組在《美國科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America🩰，PNAS）在線發表了題為“Bone marrow-derived IGF-1 orchestrates maintenance and regeneration of the adult skeleton”的研究論文。該研究發現成體骨髓基質細胞（Bone marrow stromal cells, BMSCs）和巨核細胞（Megakaryocytes, MKs）高表達IGF-1。在BMSCs中特異性敲除Igf1導致骨形成減少、骨修復受損和骨髓脂肪生成增加。此外，BMSCs來源IGF-1的下調還介導了禁食誘導的骨髓脂肪積累🙇🏿‍♀️😭。在MKs及其下遊產生的血小板（Platelets, PLTs）中特異性敲除Igf1導致骨生成減少、骨修復延遲但不影響骨髓脂肪生成。尤為重要的是，從MKs/PLTs中敲除IGF-1後所製備的富血小板血漿（Platelet-rich plasma, PRP）喪失了促成骨能力🌱🍁，表明IGF-1是促骨骼修復血液製劑PRP中的關鍵生長因子💵。總而言之，該研究發現位於骨髓中的BMSCs和MKs/PLTs是成體骨骼IGF-1的重要細胞來源，並揭示了骨骼與血液系統的密切交互作用與對話機製。

研究人員通過基因芯片結合單細胞RNA測序分析發現成體小鼠長骨中BMSCs和MKs這兩類細胞表達最高水平的IGF-1🙇‍♀️。隨後🚔，他們首先通過Lepr-Cre與Igf1-flo小鼠進行雜交獲得Lepr-Cre;Igf1^f/f小鼠🈚️🤲。MicroCT分析發現敲除小鼠骨小梁和皮質骨的骨量顯著降低，皮質骨變細。通過組織形態學分析發現，Lepr-Cre;Igf1^f/f小鼠的礦物沉積率、骨形成率和成骨細胞數目顯著下降✋🏿，而破骨細胞數目保持不變。這表明BMSCs來源的IGF-1促進骨形成而不影響骨吸收🧑🏽‍🔬。接下來他們對野生型和敲除小鼠進行了股骨打孔和骨折實驗👩‍👧‍👧，手術後一周和兩周後進行分析發現，敲除小鼠的損傷部位新生骨量顯著減少🦃。這些數據表明，BMSCs來源的IGF-1促進骨形成與骨修復（圖1）🖖🏻。

圖1.BMSCs來源IGF-1促進成體小鼠骨骼維持和再生

研究人員同時分析了敲除小鼠的骨髓脂肪表型。與對照組小鼠相比，Lepr-Cre;Igf1^f/f小鼠的骨髓脂肪數目顯著增加🪕，體外BMSCs成脂誘導分化能力也顯著增強，表明BMSCs來源的IGF-1抑製骨髓脂肪形成。有趣的是，禁食48小時會導致野生型小鼠骨髓脂肪數目增加，但卻無法顯著增加Lepr-Cre; Igf1^f/f小鼠中骨髓脂肪細胞數目，暗示BMSCs來源IGF-1的下調介導了禁食誘導的骨髓脂肪積累☝️。ELISA結果顯示，Lepr-Cre;Igf1^f/f小鼠和野生型小鼠血漿IGF-1水平相近，且均在禁食後顯著下調🧑🏻‍🦽，提示上述現象是一種骨髓局部的調控作用（圖2）🌵。

圖2.BMSCs來源IGF-1抑製成體小鼠骨髓脂肪積累

接下來🙅🏿‍♀️，研究人員通過Pf4-Cre小鼠與Igf1-flox小鼠進行雜交獲得Pf4-Cre;Igf1^f/f小鼠。有趣的是，Pf4-Cre;Igf1^f/f成體小鼠股骨中也出現了骨量下降、骨形成降低✋🏻、成骨細胞數目下降但破骨細胞不變的表型。此外，Pf4-Cre;Igf1^f/f小鼠在股骨打孔和骨折實驗中也表現出骨修復遲緩的表型👌🏽。ELISA結果顯示Pf4-Cre;Igf1^f/f小鼠血漿中IGF-1水平下降了35%左右，表明MKs/PLTs是除了肝臟以外的另一個系統性IGF-1來源，並以一種旁分泌/內分泌的作用形式調控骨骼維持與修復🥎。最後，他們還通過顱骨打孔實驗發現，移植來自野生型小鼠富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）的治療組新生骨骼顯著增加，但移植來自Pf4-cre; Igf1^f/f小鼠PRP組與對照組沒有顯著區別，該結果表明MKs/PLTs來源IGF-1是PRP促進骨骼再生的關鍵因子（圖3）。

圖3.MKs/PLTs來源IGF-1促進成體小鼠骨骼維持和再生

總而言之🤴，本項研究系統探索了BMSCs和MKs/PLTs來源IGF-1對成體骨骼穩態維持和損傷修復的調控作用。BMSCs來源IGF-1以一種自分泌的形式平衡穩態和應激態下的成骨與成脂分化🌝，而MKs/PLTs來源IGF-1則以一種旁分泌/內分泌的形式調控骨穩態和骨修復🧑‍🍼。這一研究成果不僅強調了骨髓來源IGF-1對成體骨骼維持和再生至關重要，而且發現了一種骨骼與血液系統對話的新型分子機製，並為促骨骼修復的血液製品優化與應用奠定了理論基礎（圖4）。

圖4.骨髓來源IGF-1調控骨穩態與骨再生 

恒达平台生命科學與技術學院嶽銳教授為論文的通訊作者🌮⛲️，恒达平台博士研究生汪健芳為論文的第一作者。